菌群研究:热闹背后的一剂质疑

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人类粪便中细菌的电镜扫描图片。图片来自:Nature

狼医生/译)栖息在人体上的诸多微生物如何影响人体的健康,现在关于这一主题的研究已经变得极其普遍。在过去的五年中,许多研究将微生物“定居者”与形形色色的疾病关联起来,例如自闭症、肿瘤以及糖尿病等等。

这股浪潮也同样激发了大众对微生物研究的美好遐想。《纽约时报》在头条报道中宣称:“我们就是我们身上的细菌”。许多科学家主张这样的观点,抗菌素导致了严重的微生物的“灭绝”,而这对人类的健康是非常可悲的结果。不少公司还会提供通过粪便样本进行的微生物个体化分析服务,并向消费者承诺可以提供启发性的信息。然而,即使是同一个人的同一份样本,不同机构的分析都可能存在非常可观的差异。对于从糖尿病到阿兹海默等一系列疾病的情况,也有人建议采取粪便移植的方法来治疗。甚至在网络上都有粪便移植的操作指南传播,而我们需要警示那些被疾病困扰的绝望的病人,不要冒险去尝试这些危险的做法。

关于微生物组学海啸一般的炒作已经淹没了其中的风险。此前其他的“组学”研究领域也经历过这样的阶段。科技进步使研究者更好地解读蛋白质谱、代谢、基因改变以及基因活性,带领我们发现分子状态与健康状态之间一系列的相关性,但进一步细致的研究挫伤了人们最开始的热情。人们最早发现的那些相关性很多最终被证实是错误的,或者至少不像开始想象的那样简单。

科学充满了这样的现象,每当发现一个健康和医疗的新兴领域,都会引起一股“淘金热”,但此时仍需要理性的质疑,以及多年坚持不懈的研究,尽管最终可能颗粒无收。因此,微生物组学发展的标准对于所有的研究者都有着指导意义。

当一项菌群方面令人振奋的消息从学术圈传播出来之后,很可能会被记者、资助机构或者大众加工改造,从而造成误解并传播出去。为了避免误导,在进行和评估这些研究时,我们有5个关键的问题要问:

问题1:研究可以充分检测到差异吗?

对于菌群的分析可以得到一个门类、物种或是基因水平的“细菌清单”。很多研究工作都依赖于对16S rRNA的分析,这是一个古老的基因,它很少发生变异,所以在细菌界都可以很可靠地探测到。但是依靠它也只能得到一个粗略的分类。例如,与肥胖相关的菌群特征是通过不同细菌门类的比例来识别的(例如厚壁菌门和拟杆菌门细菌的比例),而这些细菌门类的内部还存在着惊人的多样性。如果用同样的标准来描述动物群体,那么“有100只鸟和25只蜗牛的鸟舍”和“有8条鱼和2只乌贼的水族馆”就完全看不出区别了,因为这两种情况中脊椎动物都是软体动物数量的4倍。即使是在一个单独的种群当中,菌株也因为自身基因的不同而有着巨大的差异。

现在,通过新技术可以对它们进行更好的区分:我们可以在一个样本中研究更多的基因,这或许会让我们有能力破译“代谢网络”,揭示出菌群带来的生物化学作用。这种分析可以鉴别基因组合,这些组合可能来自菌群中的多个物种,它们会对健康产生或好或坏的影响。然而,除非这个网络已经很完善地描绘出来,否则识别任何特定的个体微生物对整体的影响都是很困难的。

拿一个单个细菌物种来举例说明,我们可以证实免疫接种能消灭30%已知的肺炎链球菌菌株——但这只是因为我们事先知道并针对疫苗作用的靶点基因进行了分析。如果最初不知道要找些什么,那么我们鉴别基因的能力就很难达到足够的精度。此外,基因组也可能无法为我们提供准确的线索。我们对很多基因的作用至今依然了解得很少,甚至一无所知,但它们也同样可能在整个代谢网络中起到重要的作用。

我们需要提升技术,以便从序列上密切相关的基因中进行功能差异的研究。在那之前,我们必须要记得重要的差异可能会被掩盖在相似性之下。

问题2:因果还是相关?

当人体菌群被鉴定,并与疾病状态联系起来的时候,“相关还是因果”的问题就出现了。有时,被发现“与疾病有关”的微生物可能仅仅是一个旁观者。

一篇2012年的论文比较了住在养老院与社区中老人的肠道微生物差异,并发现这种差异与身体虚弱程度的评分相关。在考虑了众多混杂因素之后,作者提出了一个因果关系的假设:饮食改变了菌群,从而影响健康。这个解释与数据是符合的,但与它相反的可能性——即虚弱体质反过来对肠道菌群造成影响,却并没有得到分析。体质弱的人可能免疫系统较为低下,消化功能差(例如食物从胃肠道排空时间延长),这些因素都有可能改变菌群。而这项研究也并不是这类困惑中唯一的一个例子。

问题3:机制是什么?

所有的科学家都知道“相关不等于因果”的道理,不过相关性往往会成为揭示因果关系的线索。我们必须再用严格的实验来证实这种关系的存在。

在过去的3到4年内,菌群研究已经不再单纯是将大量微生物进行鉴定分类,而是发现它们的功能或特殊的性质。我们现在可以设计精确的实验,来研究微生物各个组成部分确切的活性,例如将特定的菌群排除来重组菌群,或者在“芯片上的器官”中来精确测量实验微生物的活性。这些微生物是否可以影响健康,以及它是如何影响的,如果我们要指明这两个问题,利用还原论的方法是很重要的。

问题4:实验和实际情况的关系如何?

即使菌群在实验室中显示出种种效果,它也可能并不是导致患者症状的主要原因。

很多研究都表明了肠道菌群与肥胖的关系,而且几篇文章也发现了肠道菌群与体重增长的关系。为了评估这种关系是原因还是结果,研究者从双胞胎(一个肥胖,一个正常体重)肠道内获得微生物标本,并将它们植入老鼠体内。之前植入过“肥胖微生物”的老鼠,在提供正常或低脂饮食的条件下,如果提供了“瘦微生物”,则观察到它们的体重会降低,而控制饮食本身的效果则不明显。尽管这个精确控制变量的实验显示了菌群极大的治疗潜力,但它也体现了它的局限性:这种效果也依赖于其他的因素,在这个例子当中就是饮食。

菌群的研究往往依赖于无菌鼠,这些实验动物可以使研究者方便地将实验用微生物植入它们体内。但这并不能反映这些动物的自然状态。由于缺乏正常菌群,这些无菌动物很可能处于健康欠佳的状态。所以实验得到的结果也并不能直接代表体内有着丰富菌群的正常动物。老鼠与它们的微生物也并不一定完全适用于人体的微生态特征,所以结论也不一定是普适的。

问题5:有没有其他的因素的影响?

我们有理由相信,细菌可以通过很多方式影响我们的生活。但是不要忘记,也有许多其他的、也可能是更重要的因素参与其中,例如前面所提到的饮食。无论什么时候,当一项研究显示出微生物与疾病的相关性,我们都应该理性地分析是否还有其他因素与结果有关,对于这些因素我们应当进行考虑、比较和报告。

围绕着菌群研究的那些夸大炒作是危险的,它可能误导不了解情况的人,科技企业也会受到影响,而这些企业应该建立更好的实验方法来验证假说并对结论进行评估。基金资助机构也不应该受到夸大宣传的影响,而要冷静地看待研究结果。新闻发言人要停止夸大结论,记者也不应该全盘接受夸张的宣传。

在科学时代来临之前,如果发生了一些人们不能理解的事情,人们可能会把它归结于鬼魂。而现在,我们绝对不应该将我们身体上的“微生物乘客”变成现代版的“幽灵”。(编辑:窗敲雨)

拓展阅读

肠道菌群:你所不知的那部分“自己”

赵立平:我和我的肠道菌群

编译来源

NATURE, Microbiology: Microbiome science needs a healthy dose of scepticism

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