肠道菌群:你所不知的那部分“自己”

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你是你自己么?拿这个问题去问别人,估计被问的到的人都会一愣,然后答道“我当然是我自己啦!”。的确,在大多数时候,人总是被视作一个独立、统一、完全的个体。然而,生物学和医学研究却发现,其实人体并非是一个统一的整体,在人体内部,还有一些与人体在生物学上截然不同,而又有紧密联系的生物群体。这个生物群体,是由大量微生物共同组成的。其中最重要也是最有名的,就是肠道菌群。


图片来自:http://www.nature.com/nature/journal/v444/n7122/images/4441009a-f1.2.jpg。

身体内的另一个自己

在微生物学诞生后不久,人们就发现,在动物的消化道中存在有不少微生物。例如在牛、羊、兔等食草动物的胃或盲肠中,就存在大量以细菌为主的微生物群体。由于食草动物摄入的植食性饲料中,纤维素、半纤维素等多糖难以依靠动物体自身分泌的酶液消化,而微生物群体中包含的纤维素消化菌、半纤维素消化菌等可以较好的将多糖转化为低聚糖和寡糖,从而促进对这些营养物质的吸收。

随着医学的发展,人们也注意到,在人类的肠道,尤其是结肠(也就是平常所说的大肠)中,也存在着大量微生物。这些以细菌为主的微生物种类极多,数量极大。据推测,一个正常成人体内,肠道内的细菌总重量可达1-1.5千克,包含的细菌数量则可以达到1014个[1]。而一个成年人自身的细胞数量为1013个,也就是说,居住在我们肠道内的细菌数量,是人体细胞总数的10倍!我们每天排出的粪便中,干重量的50%以上是由这些细菌及其“尸体”构成的。因此有人风趣的说,从数量上来看,我们人类并不应该被称为人类,而应被称作细菌。如此庞大的细菌群体驻扎在肠道内,构成了一个极为复杂的集体。这个集体,就被称作肠道菌群。(想欣赏人体内细菌的艺术照,请看:我们=10%人+90%细菌 。)

肠道菌群并非是生来就有的,它们实际上是“外来户”。在母体子宫内,胎儿所处的是一个几乎无菌的环境,因此胎儿肠道内也是无菌的。当胎儿出生之后的几天内,细菌通过分娩时阴道物质摄入、哺乳时的口腔摄入以及空气吸入等途径进入新生儿体内,并在肠道内定植,形成新生儿最初的肠道菌群。随着婴儿的成长,肠道菌群的种类结构逐渐趋于稳定,最终形成成熟的肠道菌群。这些微小的生物的群体就这样不知不觉的定居到人体之内,悄无声息的与主人相随一生。

复杂但组织严密的群体

肠道内如此之多的细菌,并非杂乱无序的驻扎在肠道内。相反,对于一个正常人体来说,肠道菌群具有一定的组成结构。据估计,人体肠道菌群可包括500-1000种细菌,不过种类虽多,但各种细菌的数量差别却很悬殊:占细菌总数数量99%以上的细菌是由其中30-40种细菌构成的,其他多种细菌则只占到很小的比例[2]。目前,已经鉴定出的细菌类群有百余个,包括拟杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、芽孢杆菌、肠球菌、肠杆菌等。这些细菌根据其在肠道内不同的生理功能被分为三大类:共生菌、条件致病菌和病原菌。

所谓共生菌,故名思议,它和我们人体是互利共生的关系。简单的说,就是人体为细菌的生活提供生存场所和营养,而这些细菌则为人体产生有益的物质和保护人类健康。前面说到的双歧杆菌、乳酸菌、拟杆菌等,就是共生菌的典型例子。共生菌一般都是专性厌氧菌,从数量上说,它们占据了肠道菌群所有细菌数量的99%以上,是肠道菌群的主体[3]。

条件致病菌在肠道菌群内数量较少。它们从功能上来说是肠道内的“看客”。在正常条件下,由于大量共生菌的存在,这些“看客”并不容易繁殖开来造成危害。但若在一定条件下任由它们繁殖,那么就会对机体产生不良印象。肠道菌群中,常见的条件致病菌大多是肠球菌、肠杆菌等。

肠道内的还有那么一小撮分子,它们在一般不常驻在肠道内。但是若不慎摄入,则有可能在肠道内大量繁殖,然后兴风作浪,导致疾病。这些就是致病菌。在致病菌的名单中,一些名字可以说臭名昭著,例如引起食物中毒的沙门氏菌、导致腹泻的致病性大肠杆菌等。

从上面可见,正是由于共生菌占据了肠道菌群的主导地位,因此才能抑制条件致病菌不至于变为致病菌,并防止致病菌的侵扰。对于人体来说,维持肠道菌群处于正常的平衡之中,是保证机体健康的重要一环。若菌群结构发生异常,则可能带来很多潜在的健康问题。

肠道菌群——尚未被认识的器官

早期研究中,肠道微生物更多的被认为是和消化、营养作用联系在一起的。在动物实验中,无菌小鼠需要多摄取30%的碳水化合物,才能和正常有菌小鼠的体重相当[4]。对人类来说,植物中的纤维素和半纤维素类多糖是无法消化的,而肠道菌群中的拟杆菌等细菌则具有一系列多糖消化的酶,来分解这些多糖,从而为人类提供能量。除此之外,肠道菌群通过发酵还能产生短链脂肪酸和维生素K供人体吸收,同时一些金属离子,如钙、镁、铁等,也可通过肠道菌群被重新吸收[5]。

然而随着研究的深入,人们逐渐发现,肠道菌群不只在消化过程发挥作用,它和人体健康有着极为密切的联系。

首先,肠道菌群的存在能通过自身屏蔽和影响机体免疫系统,阻止病原菌入侵人体。肠道内壁,是人体和外界环境接触面积最大的地区(是的,你没有看错,肠管内的空腔严格来说是“体外”环境)。肠道菌群附着在肠道内壁表面的粘膜层之上,构成了一层由细菌构成的屏障。就如同前文所说,肠道菌群通过其中占主导作用的共生菌的活动,抑制致病菌的生长,同时阻止致病透过这层屏障进入人体[6]。在进行被动防御的同时,肠道菌群可以刺激机体在肠道形成更多的淋巴器官,并增加免疫球蛋白在血浆和肠粘膜中的水平,使得免疫系统处于一种适度的活跃状态,以此对入侵体内的病原菌保持有效的免疫作用。而肠道菌群的失调,则可造成免疫系统的过度活跃,从而产生自体免疫疾病[7]。

其次,肠道菌群对肠道自身具有调节和营养作用。有报道显示,肠道菌群的存在,尤其是其产生的短链脂肪酸的营养作用,可以使得肠道上皮细胞的生长更为活跃。相比于无菌肠道,具有正常肠道菌群的肠粘膜绒毛下侧会产生更多的可分泌粘液和酶的组织——隐窝,同时肠粘膜细胞更替更为迅速。此外,肠道菌群还可调控肠粘膜上皮细胞的分化[8]。这意味着,具有正常的肠道菌群可以使得肠粘膜更快的修复其破损。

再次,近期的多项研究表明,肠道菌群和人体的代谢疾病具有重要关系。肠道菌群失衡可能是造成肥胖、糖尿病等多种多种代谢异常的重要原因之一。造成代谢异常的主要原因,是失衡的肠道菌群产生的脂多糖等内毒素进入人体,被免疫细胞识别后产生多种炎症因子,使得机体进入低度炎症状态,从而产生代谢异常。例如,若长期进食高脂、高糖食物,可造成肠道菌群中条件致病菌比例增加,而共生菌比例下降,从而使得食物中摄取的能量更容易转化为脂肪累积于皮下,造成肥胖[9]。此外,低度炎症还能促使机体对胰岛素相应程度下降,造成胰岛素抵抗,进而发展为糖尿病。

最后,肠道菌群与健康还有其他更多元的关系。比如,肠道菌群产生的类胡萝卜素类物质可一定程度上降低动脉粥样硬化和中风的风险[10]。正常肠道菌群可通过对淋巴细胞的影响,调节机体对过敏原的反应,从而影响过敏疾病的产生[11]。更令人惊奇的是,还有证据显示,肠道菌群的结构变化甚至可以影响机体的行为模式[12]。

从以上各方面可以看出,肠道菌群,这个陪伴我们一生的生物构造,其功能更像是一个影响到机体各个方面的“器官”,这个器官的正常与否,对人体的健康程度有着重要影响,而我们对它的了解才刚刚起步。毫不夸张的说,肠道菌群,是我们体内一个尚未被认识的器官,而对它结构和功能的研究,对治疗疾病和开发新的治疗方式具有重要的意义。

肠道菌群的未来:益生菌、益生元和宏基因组学

由于肠道菌群的主体是共生菌,因此肠道菌群失衡的主要表现为共生菌比例的下降。自然而然的人们想到可以通过直接补充共生菌,或通过补充促进共生菌生长的物质,来达到调节肠道菌群的目的。目前,人们最常作为共生菌补充的是乳酸杆菌和双歧杆菌,同时也有少量链球菌等。在我们的生活中经常听到的名词“益生菌”,主要指的就是这几类细菌。通过适当的方式适度的补充这些益生菌,可以一定程度上达到调节肠道菌群组成、进而改善健康状况。

与“益生菌”这一概念相仿,最近一个新的名词“益生元”(prebiotic)被大家所熟悉。所谓益生元,较为公认的概念是指能够不被消化而完整进入肠道菌群环境、可被共生菌利用而增加共生菌数量和活力、并利于人体健康的物质。目前,公认的“益生元”物质包括低聚半乳糖和菊糖[13]。一些证据也表明低聚果糖可能也是潜在的“益生元”之一,因为摄入一定果糖可增加人类肠道菌群中双歧杆菌的比例[14]。不过值得注意的是,“益生元”是一个概念,而不是一个具体的产品。市场上很多打着“益生元”名义的产品,更多的是借用这个概念宣传其保健作用。这些产品所含成分可能对肠道菌群有良性影响,但严格来说并非真正符合“益生元”的定义。

由于肠道菌群具有如此多样和重要的功能,因此大批科研人员开始致力于对肠道菌群进行更深入的研究。微生物的传统研究手段是利用体外培养和分离培养,分析单独菌株或菌群的生理功能。但是很多种类的肠道菌群只能在人体内生存而不能被体外培养,因此传统手段对肠道菌群如此复杂的结构显得捉襟见肘。不过,随着测序技术的进步,人们可以对整个肠道菌群作为一个整体,对它所包含的所有基因进行分析。这个基因的大集合,就被称作宏基因组。根据研究,这个基因组所包含的基因多达数百万,是人类基因组的100倍之多,其中包含多个与物质代谢、免疫、信号相关的基因群体[15]。通过对肠道菌群宏基因组的研究,有助于进一步挖掘肠道菌群功能,更深层次的探究肠道菌群和人体健康的关系。

关于肠道菌群保健的一些Tips:

  1. 抗生素的使用可对肠道菌群产生严重影响,很容易造成菌群失调。因此使用抗生素一定需要按照医嘱使用,切勿滥用和过量使用。
  2. 高脂、高糖的饮食习惯会导致共生菌比例下降,从而造成肠道菌群失调。因此一定要注意合理饮食。
  3. 在使用标注有“益生菌”、“益生元”等信息的产品时,要注意看清其成分和预期的保健功能,并合理、适度使用。对于相关药品,应咨询医师后服用。

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参考资料:

1、Commensal host-bacterial relationships in the gut
2、Gut flora in health and disease
3、A dynamic partnership: celebrating our gut flora
4、Dietary intake, energy metabolism, and excretory losses of adult male germfree Wistar rats.
5、Effects of two fermentable carbohydrates (inulin and resistant starch) and their combination on calcium and magnesium balance in rats.
6、The ecology of the human intestine and its consequences for overgrowth by pathogens such as Clostridium difficile
7、Sex Differences in the Gut Microbiome Drive Hormone-Dependent Regulation of Autoimmunity.
8、Differential cell kinetics in the ileum and colon of germfree rats
9、An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice
10、Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome
11、The Inhibitory Receptor PD-1 Regulates IgA Selection and Bacterial Composition in the Gut
12、The Intestinal Microbiota Determines Mouse Behavior and Brain BDNF Levels.
13、Prebiotics: The Concept Revisited
14、Short-chain fructo-oligosaccharide administration dose-dependently increases fecal bifidobacteria in healthy humans
15、An ecological and evolutionary perspective on human-microbe mutualism and disease

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