科学家首次在实验室得到人类原始生殖细胞

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近日,来自英国剑桥大学和以色列魏茨曼科学研究所的研究者们宣布,他们首次成功地在实验室中通过胚胎干细胞和诱导多能干细胞(iPS)得到了人类的原始生殖细胞(primordial germ cells,PGCs),这一研究成果发表在《细胞》(Cell)期刊上[1]

在胚胎发育的早期阶段,受精卵会在数次分裂之后形成囊胚,其中的一些细胞会形成内细胞团。在囊胚形成的最初几周之内,内细胞团中的胚胎干细胞(Embryonic Stem Cells)会开始逐渐分化,其中一部分形成原始生殖细胞。原始生殖细胞是两性生殖细胞的“始祖”,它具有分化为卵原细胞或精原细胞的能力,并可进一步形成精子和卵子。“一旦这些原始生殖细胞开始分化,它们几乎会全自动地朝着精子或卵子的前体细胞发育。而多年来,研究人员一直试图在培养皿中构建出原始生殖细胞。”论文作者之一、威兹曼学院(Weizmann Institute)的雅各布•汉纳(Jacob Hanna)博士这样表示。

诱导多能干细胞(iPS)是一种与“全能”胚胎干细胞特性相似的“多能”细胞,在2006年,科学家成功地制造了小鼠的iPS细胞,并在实验室条件下使其分化得到了原始生殖细胞。理论上说,用同样的方法也可以在实验室造出人类的原始生殖细胞,然而类似的尝试却迟迟没有成功。这说明,在人类和小鼠的胚胎发育过程中一定存在着某种重要的差异,要想重建这个过程,就必须先找到差异所在。

因此,研究团队将实验重点放在了人类iPS细胞和小鼠胚胎干细胞发育的区别上。他们发现,小鼠的胚胎干细胞较容易在体外维持“待机”状态,容易在人为干预下向预定的细胞类型进行诱导分化;而相比之下,人类的iPS细胞则显得太过“早熟”——它们有很强的自主分化倾向,用于小鼠细胞的诱导分化手段难以奏效。

研究小组首先构建了一个易于操控的实验模型来帮助分析实验,然后,他们设计了一套方法,对人类胚胎干细胞的分化遗传信号通路进行了调整。最终,研究者们在实验室环境下生成了一种新型的人类干细胞,他们将它称为“人类原始生殖细胞样细胞(human primordial germ cells – like cells)”,简称hPGCLCs。这种细胞非常有活力,它们更加接近胚胎干细胞的状态。利用红色荧光分子标记物CD38,研究者们确定,有近40%的hPGCLCs最终成功转化成了他们想要的人类原始生殖细胞(human primordial germ cells, hPGCs)。在利用人类iPS细胞进行的重复试验中,研究者们也成功地得到了hPGCLCs。此外,通过对这一系列分化过程的追踪,研究者发现指导人类干细胞分化为原始生殖细胞的关键就是SOX17基因,而小鼠身上并不具有同样的基因调控机制,这也就为此前实验的失败提供了解释。而在此之前,科学家们并不知道SOX17基因与生殖系统的发育有关。

图中绿色的部分显示的是胚状体中表达SOX17基因的细胞,这预示着人类生殖细胞系的诞生。图片来自:Eurekalert

虽然研究者成功地在实验室里造出了原始生殖细胞,但这其中具体的机制还没有完全弄清。汉纳博士说:“我们发现只有‘新鲜’的hPGCLCs能够转变为原始生殖细胞,而在常规培养条件下一周后,它们会再度失去这种能力,而这其中的原因目前还不明确。“而且,获得原始生殖细胞也仅仅是走出了第一步,要想真正在培养基中获得精子和卵子,在这之后还需要解决一系列问题才行。不过在将来,这项技术或许可以为不孕症患者等人群提供更多希望。

此外,研究者们在hPGCLCs分化的过程中还发现了DNA去甲基化(一种去除表观遗传信息的过程)的早期信号,这与真正的原始生殖细胞特征相符,并且解释了一些与去甲基化原理有关的问题。论文第一作者、剑桥大学戈登癌症研究所的艾瑞博士(Naoko Irie)认为,等这其中的机理全部澄清后,不仅可以帮助揭示人类生殖细胞早期的发育过程,也会对理解表观遗传提供帮助。

新型的多能干细胞技术在相关医疗领域也存在广泛的应用潜力。在hPGCLCs的后续研究完善之后,人工多能干细胞生成人造器官的领域也可产生新的突破。(编辑:窗敲雨)

参考资料:

  1. Irie et al., SOX17 Is a Critical Specifier of Human Primordial Germ Cell Fate, Cell (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.013
  2. http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-12/wios-hpc121814.php
  3. http://www.eurekalert.org/pub_releases/2014-12/uoc-eas121814.php

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