什么基因让你胖而不想动?

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经常有同学抱怨,我饭量都这么小了居然还胖,真是喝凉水都长肉。要想瘦,就得”管住嘴、迈开腿“,嘴管住了,腿也得迈开才行。肥胖与运动的关系似乎显而易见,可深究起来,却不是看上去那样简单的事情。最近,中国科学院遗传与发育生物学研究所的科学家们发现了一个让人“懒得运动”的肥胖症和代谢综合征致病基因SLC35D3,并阐释了遗传病理机制。论文日前发表在《PLoS Genetics》上。

不爱动的小鼠

导致肥胖的因素多种多样,一般认为是环境和遗传因素的共同作用。体型丰腴的你很可能出生在冬天,也许有几个同样健壮丰满的朋友(回顾请戳《长得胖?要怪就怪出生季节》以及肥胖真的会传染吗? )。而目前已知的致胖因素中,约有67%与遗传有关。位于人类6号染色体长臂的D6S1009位点一直被认为与肥胖密切相关,其中SLC35D3基因位于该位点旁近着丝点侧,编码一个参与细胞内物质运输的寡糖蛋白。此前的研究认为这个基因的功能丧失可能导致出血时间延长。小鼠的Slc35d3基因位于10号染色体,与人类基因序列有高度同源性,提示编码蛋白在结构和功能上的相似。这个基因跟肥胖症有什么关系呢?

研究人员发现,携带Slc35d3突变的ros小鼠从2月龄(成年期)起,平均体长和体脂肪含量开始大于野生型,体重也从此一路飙升,表现出进行性肥胖症以及代谢综合征症状。行为学实验表明,ros小鼠的摄食量与野生型无异,不过自发运动距离和平均速度相对于野生型均有下降,也就是直观上的“懒动”。

图A为6月龄的雄性ros小鼠和野生型(WT)小鼠的体型比较。图B显示了两种小鼠体重随年龄变化的情况。图片来源:Zhe Zhang et al. PLoS Gentics 2014; 10: e104124。

什么让你“迈不开腿”

多巴胺信号主要参与运动控制、开心兴奋情绪的传递等神经活动,以及学习、认知、奖赏等高级神经功能调控。SLC35D3的组织特异性表达与脑内多巴胺神经元的分布在脑黑质、纹状体等区域有重合。黑质和纹状体都是被大脑皮层覆盖的中枢神经元胞体的聚集体,其中,黑质中一种叫做多巴胺能神经元的细胞分泌多巴胺,纹状体中棘状神经元表面的多巴胺1型受体(D1R)是多巴胺的“好基友”,能在特异性结合多巴胺之后将信号继续传递给黑质经直接通路,最终产生兴奋和运动量增加。当多巴胺信号通路受阻,纹状体D1R神经元收到的多巴胺信号刺激减少,会导致导致运动和认知障碍。

纹状体棘状神经元中经过内质网修饰的D1R会转移到细胞膜上发挥作用,而SLC35D3负责协助这一转移过程,由此参与多巴胺信号对中枢神经系统的调控。对ros小鼠来说,突变的SLC35D3功能发生异常,不能将D1R运送到细胞膜。滞留在内质网中的D1R没有机会与胞外的多巴胺结合,多巴胺信号通路被阻断,进而使得小鼠运动量和能耗减少,最终引发肥胖症和代谢综合征。不过,药物可以在一定程度上缓解这一障碍。D1R受体激动剂是一类能够结合并激活多巴胺受体的化学物质,对受体减少引起的信号通路受阻具有代偿作用。

研究人员还在两例患有代谢综合征的成年腹型肥胖病人中发现了SLC35D3突变。对于一些肥胖症患者,缺乏运动不仅仅是主观上不爱运动,而可能与遗传因素有关。使用D1R激动剂类的药物配合心理辅导,可以帮助患者增加运动量以缓解肥胖相关症状。在2005年,意大利的研究人员发现,超重儿童长期接受D1R激动剂,可以逆转肥胖症状。

有意思的是,除了D1R激动剂的使用,当ros小鼠的饲养环境经常遭受扰动时(比如饲养室的噪音和室外路面震动),它们的肥胖问题及代谢综合征症状也基本消失了。所以,纵使肥胖与遗传有着千丝万缕的联系,也总有对症下药的办法治疗。春暖花开的三月份就要到了,无论令你烦心的肥胖是不是遗传因素使然,不想之后几个月都“徒伤悲”的各位,要开始健康生活了。

(本文作者是中国科学院遗传与发育生物学研究所的研究生。果壳网欢迎更多科研工作者为我们撰稿或者接受我们采访,热情的邀请函在此。)

 

参考资料:

  1. Zhang Z, Hao C-J, Li C-G, et al. (2014) Mutation of SLC35D3 Causes Metabolic Syndrome by Impairing Dopamine Signaling in Striatal D1 Neurons. PLoS Genet 10(2): e1004124.
  2. http://liweilab.genetics.ac.cn/hpsd/ros.htm
  3. Wilson CJ. Basal ganglia. In Sheperd GM. The Synaptic Organization of the Brain. New York: Oxford Univ. Press. 1998.
  4. Galluzzi F, Salti R, Stagi S, et al. (2005) Reversible weight gain and prolactin levels–long-term follow-up in childhood. J Pediatr Endocrinol Metab 18: 921–924.

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